Причины появления наследственных болезней

Появление наследственных болезней может быть связано с тремя причинами. Первый источник мутаций - нарушение хромосом (утеря одной из 46 хромосом или добавление лишней приводит к серьезным изменениям в развитии человека). Во-вторых, происходят изменения структуры хромосом в половых клетках родителей. И, наконец, генные мутации.

Из 23 пар хромосом одну пару представляют половые и 22 - аутосомные, которые различаются между собой по размеру и форме. Добавление одной из хромосом (трисомия) или ее отсутствие (моносомия) приводят к разнообразным конституционным изменениям. Анализ кариотипов, проведенный сразу же после того, как научились распознавать «в лицо» каждую хромосому человека, дал возможность выявить целый ряд наследственных болезней, связанных с изменением баланса определенной хромосомы.

В 1866 г. была обнаружена болезнь Дауна, характеризующаяся идиотизмом и целым комплексом аномалий. Она хорошо диагностируется с первых лет жизни. Скандинавские, североамериканские и японские цитогенетики впервые в 1959 г. установили, что болезнь связана с трисомией по очень маленькой 21-й хромосоме. Дети с синдромом Дауна рождаются с достаточно высокой частотой - один на 750 новорожденных. Они чаще встречаются у сравнительно пожилых матерей (со средним возрастом 35 лет). У больных маленькая головка, плоское лицо с выступающими скуловыми дугами, узкие глазные щели, маленький пуговчатый нос. Внешне они очень неуклюжи, умственная отсталость резко выражена, они, как правило, бесплодны.

Трисомия по другим хромосомам встречается гораздо реже. Во всех случаях наблюдается отклонение от нормы физических признаков и умственная депрессия. Выявлены новорожденные, у которых есть дополнительная 8-я хромосома (аномалии тела и низкий уровень интеллекта), 9-я (нарушение костей скелета и суставов, пороки сердца, аномалии почек и мочевыводящих путей), 13-я (синдром Патау, сопровождающийся нарушениями в строении головного мозга и лица), 18-я (синдром Эдвардса, характеризующийся недоразвитием костной системы и пороками сердца), 22-я хромосома (отставание в физическом и умственном развитии).

Выявлены также случаи частичной трисомии и моносомии. Все это больные, неполноценные люди с различными типами нарушения развития физических и психических признаков.

Присутствие второй Х-хромосомы определяет полноценное развитие яичников и половых органов по женскому типу. Образование первичных половых закладок в направлении мужского пола определяется наличием в хромосомном наборе Y-хромосомы. Нарушение баланса половых хромосом приводит к глубоким изменениям организмов. При наличии только одной половой хромосомы X происходит ненормальное развитие женского плода. Возникающую в результате нарушения хромосомного набора патологию впервые описал в 1925 г. русский врач Н. А. Шерешевский (синдром Шерешевского-Тернера). Он проявляется в малом росте, медленном половом развитии, бесплодии, наличии своеобразных кожных складок на шее.

У кариотипа с двумя Х- и одной Y-хромосомой развивается плод мужского пола с рядом недостатков. Это нарушение баланса хромосом было установлено в 1942 г. и получило название синдрома Клейнфельтера. Он выражается в сильном ослаблении сперматогенеза, почти полном бесплодии, инертности и умственной отсталости. При высоком росте больные имеют женский тип строения скелета и тела, у них недоразвиты вторичные половые признаки.

Иная клинико-генетическая структура у лиц с двумя Y- и одной Х-хромосомой. По обобщенным данным такие случаи встречаются с частотой один на тысячу новорожденных мальчиков. Внешне это мужчины с нормальным физическим и умственным развитием, обычно высокого роста. Людей с добавочной Y-хромосомой часто выявляли среди правонарушителей, что дало повод высказать предположение об определенных отклонениях у некоторых из них в социальном поведении.

При массовом обследовании новорожденных, детей школьного возраста и психически больных людей были выявлены лица женского пола с тремя Х-хромосомами. Они имеют нормальное физическое и умственное развитие, нормальную плодовитость и по внешним признакам их трудно выделить. У некоторых из таких женщин описаны изменения в половой системе. Аномалии развития встречаются редко. Но они чаще, чем обычные люди, страдают шизофренией.

Увеличение числа дополнительных Х-хромосом приводит к нарастанию отклонений от нормы. Но даже женщины с двумя лишними хромосомами могут дать нормальное потомство. В большинстве же случаев при двух и трех дополнительных Х-хромосомах женщины умственно неполноценны, у них наблюдаются отклонение в системе половых органов, изменение скелета, аномалии зубов и черепно-лицевая дисморфия.

В большом количестве случаев наблюдалось изменение размеров различных хромосом за счет дупликации отдельных участков или их утери. Такие отклонения часто приводят к наследственной патологии. Установлены аномалии скелета, деформации мозговой и лицевой частей черепа, пороки сердца. Частичная дупликация 13-й хромосомы вызывает синдром «кошачий глаз», сочетание двух врожденных пороков развития - дефекта радужной оболочки глаза и атразии анального отверстия.

Другой сходный по названию синдром «кошачий крик» обусловлен потерей участка 5-й хромосомы. У детей с этим синдромом поражена нервная система, нарушено строение гортани, что создает специфический для болезни плач. Утеря участка 11-й хромосомы приводит к проявлению синдрома отсутствия радужной оболочки глаза и другим глазным аномалиям (глаукома, катаракта, помутнение роговицы). Частичная потеря 18-й хромосомы приводит к умственной отсталости, задержке физического развития, лицевым дисморфиям.

Основная часть наследственных болезней человека связана с генными мутациями, при которых одно азотистое основание заменено другим. Например, серповидноклеточная анемия вызвана изменением всего лишь одного азотистого основания среди 1500, входящих в состав гемоглобина. В результате из 300 аминокислот кодируемого белка включается одна иная аминокислота. Глобин теряет способность к транспорту кислорода, и дети при рождении погибают.

Выявление генных мутаций и исследование характера их наследования наиболее успешно осуществляется на основе анализа биохимического состава гена. О мутации гена судят косвенно, по его белковому продукту. Для структурных белков определяют количественное соотношение и типы полипептидных субъединиц, электрофоретическую подвижность. Примером установления первичного биохимического дефекта при наследственной патологии может быть группа болезней накопления гликозамипогликанов мукополи-сахаридозы. В 1952 г. были описаны два синдрома этих болезней - Гурлер и Хантера.

Оказалось, что основные клинические проявления синдромов связаны с накоплением в клетках и основном межклеточном веществе многих органов, костной и мягкой соединительной ткани мукополисахаридов. Избыточное содержание этих полимеров происходило из-за отсутствия их расщепления в специальных органеллах клетки - лизосомах. Исследования биохимических характеристик гликозамипогликанов позволили идентифицировать в тканях человека девять типов мукополи-сахаридозов при разных формах болезней.

Диагностика генных мутаций у человека связана с изучением конкретного клинического и биохимического врожденного дефекта. Измеряется активность того или иного фермента. При массовых обследованиях, в частности среди новорожденных, используют скрининг-программы (диагностика наследственных заболеваний). В крови или моче выявляют вещества, которые в норме не встречаются в больших количествах. Может возникнуть также дефицит продукта определенной реакции. Например, у лиц с наследственной болезнью Мак-Ардля наблюдается дефект фермента фосфорилазы, расщепляющего гликоген. В связи с этим при мышечной нагрузке концентрация молочной кислоты - конечного продукта распада глюкозы - в отличие от нормы не увеличивается.

Теоретически возможна мутация по любому структурному или регуляторному участку гена каждого фермента. Уже известно более 100 генных мутаций по определенным ферментным генам. Кроме того, предполагают, что некоторые из ферментных дефектов ведут к гибели особи на ранней стадии развития.

Врожденным дефектом цистатионинсинтетазы - фермента, участвующего в образовании цистатиона, вызывается гомоцистинурия. Этот фермент выполняет важную функцию в нервной системе. У людей с гомоцистинурией длинные конечности, костлявая фигура. У них ослаблены соединительнотканные связки скелета, разболтаны суставы, наблюдаются вывихи хрусталика глаза, приводящие к плохому зрению, встречается умственная отсталость.

Обнаружены также мутации генов ферментов углеводного обмена. Известны гликогенозные заболевания, вызванные дефектом различных ферментов, участвующих в распаде гликогена, образовании и переработке глюкозы. Происходит избыточное отложение гликогена в скелетной мускулатуре, сердечной мышце и печени. Гликогенозы могут приводить к умственной отсталости, печеночной недостаточности и мышечной слабости. Другой пример нарушения углеводного обмена - галактозимия. Она связана с недостаточной активностью галактозо-1-фосфотуридилтрапсферазы. Этот фермент переводит в кишечнике молочный сахар (галактозу) в глюкозу и в таком виде утилизируется организмом. Если этот путь метаболизма галактозы, которая входит в состав материнского молока, нарушен, в организме ребенка накапливается галактоза и ее фосфат. В результате происходит расстройство нервной системы ребенка, с самого рождения наблюдаются сильная желтуха, поражение печени и селезенки, умственная отсталость, возможна даже смерть.

Наследственные болезни липидозы характеризуются нарушением обмена жиров и жироподобных веществ (липидов). Они сопровождаются тяжелыми нарушениями умственных способностей, расстройством жизненно важных функций нервной системы.

Наряду с болезнями, вызванными мутациями отдельных генов, есть заболевания, связанные с нарушением комплекса генов. В этих случаях степень проявления болезни определяется различной комбинацией генов. Такие болезни широко распространены, их относят к наследственно предрасположенным. Наибольшее значение среди них имеют атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, некоторые психические болезни. Их проявление в большой мере зависит от влияния внешней среды. Избыточное питание, длительное перенапряжение нервной системы, психические травмы способствуют развитию атеросклероза. Сахарный диабет связан с недостатком инсулина. Генотерапия основана на ежедневном введении в организм человека дефицитного гормона.